山東羅欣藥業集團股份有限公司招標公告
【規 格】（1）10mg；（2）20mg
【包 裝】鋁塑板，6片/板；10片/板；12片/板；14片/板；15片/板；1板/盒；2板/盒
【單 位】片
【批準文號】10mg：國藥準字H20065731；20mg：國藥準字H20065732。
【藥品名稱】
通用名稱：洛伐他汀片
英文名稱：Lovastatin Tablets
漢語拼音：Luofatating Pian
【成 份】本品主要成份為洛伐他汀。
化學名稱：（S）-2-甲基丁酸-（1S,3R,7S,8S,8aR）-1,2,3,7,8,8a-六氫-3，7-二甲基-8｛2-[（2R，4R）-4-羥基-6-氧代-2H-四氫吡喃基]-乙基｝-1-萘酯。
化學結構式：
分子式：C24H36O5
分子量：404.55
【性 狀】
本品為白色或類白色片。
【規 格】（1）10mg；（2）20mg
【不良反應】
常見不良反應為惡心、消化不良、腹痛、胃腸脹氣、腹瀉、便秘、視力障礙、眩暈、頭痛、肌痛、肌痙攣、皮疹等。肝炎、過敏反應綜合征、多形性紅斑。實驗室檢查，可見血清轉氨酶或磷酸肌酸激酶輕、中度升高，罕見顯著升高。也有報導堿性磷酸酶、膽紅素水平升高。
1.他汀類藥品的上市后監測中有高血糖反應、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發糖尿病、血糖控制惡化的報告，部分他汀類藥品亦有低血糖反應的報告。
2.上市后經驗：他汀類藥品的國外上市后監測中有罕見的認知障礙的報道，表現為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴重、可逆性反應，一般停藥后即可恢復。
【禁 忌】
1、對本品任何成分過敏者禁用。
2、肝臟活動性病變或血清轉氨酶持續升高而無法解釋者禁用。
3、孕婦及哺乳婦女禁用。
【注意事項】
1、使用本品前及用藥期間應定期檢查血清轉氨酶。若血清轉氨酶持續升高并上升至正常值上限三倍以上時，應停止用藥。
2、用藥期間出現彌漫性肌痛、肌肉壓縮或軟弱等疑為肌病癥狀和/或磷酸肌酸激酶顯著升高，應停止用藥。
3、本品僅有中度降低甘油三酯作用，故不適用于以高甘油三酯為主要異常（既高血脂I、 IV 和 V型）的患者。
4.患有罕見的純合子家庭性高膽固醇血癥者，可能由于患者缺乏功能性LDL受體，服用本品似更易出現血清轉氨酶的升高。
5、若病人有急性或嚴重情況，特別是易發生繼發于橫紋肌溶解的腎臟衰竭者，包括嚴重急性感染、低血壓、大手術、外傷、嚴重代謝、內分泌或電解質平衡紊亂和不能控制的抽搐，均應暫停或終止使用服洛伐他汀治療。
6、接收免疫抑制治療的病人，正在服用吉非羅齊或煙酸并同時服用本品曾有導致肌病的報導，故應權衡利弊。
7、本品與紅霉素同時使用時，應慎重。
8、兒童用藥的安全性和效果尚未確定。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】未進行該項實驗且無可靠參考文獻。
【兒童用藥】未進行該項實驗且無可靠參考文獻。
【老年用藥】未進行該項實驗且無可靠參考文獻。
【藥物相互作用】他汀類藥物，即3-羥-3甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，為一類臨床廣泛使用的口服降脂藥。主要作用為降低血液中低密度脂蛋白膽固醇水平，達到預防和治療心血管疾病（如高膽固醇血癥、冠心病）的目的。國內上市的他汀類產品包括：辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀。
一、血糖異常
血糖異常為他汀類新的不良反應，臨床試驗及個例報告發現該類藥品可引起患者血糖異常，表現為空腹血糖水平升高、糖化血紅蛋白水平升高、新發糖尿病、糖尿病血糖控制惡化等。為此，歐盟和美國藥品監管部門先后對此風險進行了評估，并得出了相似的結論，認為他汀類的使用與新發糖尿病、糖化血紅蛋白和/或空腹血糖水平升高存在較為明確的相關性。
（一）血糖異常風險及證據
與他汀類藥品相關的臨床試驗和薈萃分析證實了此類藥物與血糖異常風險的相關性。有關瑞舒伐他汀的一項臨床試驗（JUPITER）結果顯示，與接受安慰劑治療的患者相比，瑞舒伐他汀治療組患者中報告的糖尿病增加了27%。在涉及普伐他汀和阿托伐他汀的臨床試驗中（PROVE-IT TIMI 22）發現，大劑量阿托伐他汀與血糖控制惡化有關。Sattar等對包括91,140例受試者的13項他汀類藥物試驗進行了一項薈萃分析，結果表明他汀類藥物治療可使新發糖尿病風險升高9%（OR=1.09；95%CI 1.02-1.17），各試驗之間基本無異質性。經研究者計算，該結果表示每1000人/年將增加約1例糖尿病患者。Rajpathak等的薈萃分析包含了6項他汀類藥物試驗，共計57,593名受試者，同樣指出糖尿病風險有輕微升高（RR=1.13，95%CI 1.03-1.23），也沒有證據說明各試驗之間存在異質性。
歐盟評估結論認為，已有充分證據證明他汀類的使用與新發糖尿病相關，并將他汀類歸類為可能引起血糖升高的藥物。盡管如此,與他汀類治療出現的糖尿病病例相比，在相同治療期間內該類藥品可減少更多的死亡或心肌梗死、中風或冠狀動脈血運重建病例，因此，他汀類藥物的效益-風險比仍是正向的。歐盟進一步指出，此風險主要存在于那些已存在發生糖尿病風險的患者中，包括基線空腹血糖升高(為評價的關鍵因素)、高血壓史、甘油三酯升高以及基線體重指數增加。因此，應當依據相關指南對危險人群（如空腹血糖5.6-6.9mmol/L之間，體重指數大于30kg/m2，甘油三酯升高或患高血壓）在臨床癥狀和生化指標兩方面進行監測。
（二）國內外藥品不良反應監測情況
2004年1月1日至2012年3月31日，國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中共檢索到7例與他汀類藥物使用及血糖異常相關的病例，涉及的藥品包括：辛伐他汀1例、阿托伐他汀3例、瑞舒伐他汀3例。不良反應表現為：血糖或空腹血糖升高、新發糖尿病等，開始服藥至發現血糖異常不良反應時間為1-3個月，不良反應結果均為好轉。
典型病例：患者男，55歲，因高血壓、高血脂癥，一直服用氯沙坦/氫氯噻嗪、阿司匹林、酒石酸美托洛爾治療。2010年1月24日加服阿托伐他汀20mg/次，一日一次降血脂治療，用藥前測血糖，餐前空腹6.16mmol/L,餐后2小時6.24mmol/L，服用至2010年3月3日測血糖，餐前空腹6.95mmol/L，餐后2小時8.45mmol/L，血糖升高明顯，懷疑為阿托伐他汀所引起，遂停用此藥。2010年3月20日測餐后2小時血糖降至正常（5.7mmol/L）。
檢索世界衛生組織藥品不良反應數據庫，截至2012年4月6日，我國上市的8個他汀類藥物中，有關血糖異常相關不良反應共計2540例次，主要不良反應表現：高血糖、糖尿病、糖耐量異常、糖尿病加重、低血糖等。相比較，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的血糖異常報告比例較高。
二、藥物相互作用
他汀類藥物通過肝酶CYP3A4代謝，因此，理論上認為對該酶有抑制作用的藥物，均可導致他汀類暴露量升高，增加包括橫紋肌溶解在內的嚴重不良反應的發生風險。此外，一些研究也證實了此類相互作用風險的存在。
近期，美國食品藥品監督管理局（FDA）對他汀類與人類免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制劑的相互作用進行了警告。HIV蛋白酶抑制劑是治療HIV感染的抗病毒藥物，包括洛匹那韋、達蘆那韋、沙奎那韋、阿扎那韋、利托那韋等。HCV蛋白酶抑制劑是用于治療丙型肝炎感染的抗病毒藥物，包括波普瑞韋（boceprevir）和替拉瑞韋（telaprevir），但均未在我國批準上市。這兩類藥品均為CYP3A4抑制劑，合并使用可能增加他汀類的血藥濃度，并增加肌肉損傷的風險。
除HIV和HCV蛋白酶抑制劑外，與其他CYP3A4抑制劑或可能引起肌病的藥物合用也可能帶來同樣的風險，如伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、環孢素、胺碘酮、地爾硫卓等。
為控制藥品相互作用帶來的風險，美國FDA修訂的說明書除增加了對于他汀類藥物與HIV和HCV蛋白酶抑制劑相互作用情況的描述外，部分品種還增加了劑量限制，如與奈非那韋合用，阿托伐他汀日劑量不超過40mg，與阿扎那韋/利托那韋合用，瑞舒伐他汀日劑量不超過10mg。此外，由于洛伐他汀和辛伐他汀對CYP3A4酶比較敏感，禁止這兩種藥品與HIV或HCV蛋白酶抑制劑合用，詳見下表。
| 藥物名稱 | 相互作用的蛋白酶抑制劑 | 建議 |
阿托伐他汀 | 替拉那韋+利托那韋 | 避免與阿托伐他汀合用 |
替拉瑞韋 | 避免與阿托伐他汀合用 | |
洛匹那韋+利托那韋 | 慎用，盡可能用阿托伐他汀的最小劑量 | |
達蘆那韋+利托那韋 |
阿托伐他汀日劑量不超過20mg | |
福沙那偉 | ||
福沙那偉+利托那韋 | ||
沙奎那韋+利托那韋 | ||
奈非那韋 | 阿托伐他汀日劑量不超過40mg | |
氟伐他汀 | 無數據 | |
洛伐他汀 | HIV 蛋白酶抑制劑 |
禁忌 |
波普瑞韋 | ||
替拉瑞韋 | ||
匹伐他汀 | 阿扎那韋±利托那韋 |
無劑量限值 |
達蘆那韋+利托那韋 | ||
洛匹那韋+利托那韋 | ||
帕伐他汀 | 達蘆那韋+利托那韋 | 無劑量限值 |
匹那韋+利托那韋 | ||
瑞舒伐他汀 | 阿扎那韋±利托那韋 | 瑞舒伐他汀劑量不超過10mg每日1次 |
洛匹那韋+利托那韋 | ||
辛伐他汀 | HIV 蛋白酶抑制劑 |
禁忌 |
波普瑞韋 | ||
替拉瑞韋 |
三、建議
他汀類是治療高膽固醇血癥、預防心血管疾病的有效藥品。由于患者可能需要長期用藥，因此醫務人員和患者應充分重視此類藥品的安全性問題，詳細了解他汀類的禁忌癥、不良反應、注意事項、相互作用。在治療前醫生應詢問患者的既往病史（如肝腎功能障礙、糖尿病）和聯合用藥情況，將可能存在的安全性隱患告之患者，在增加劑量或調整治療方案時，應密切關注患者的不良反應發生情況。
對于他汀類的血糖異常風險，如果患者出現多尿、多飲、多食、疲乏等懷疑與糖尿病或血糖紊亂有關的癥狀，立即向醫生咨詢，以明確病因并采取適當的處理措施。建議使用他汀類的糖尿病患者密切監測血糖狀況，如果出現血糖控制惡化，應立即就診。
由于他汀類與較多藥物存在相互作用，建議患者在治療前將所有正在使用的藥品告之醫生，并認真閱讀藥品說明書，與醫生就用藥的安全性問題進行有效地的交流，保護自身健康利益。
【藥物過量】未進行該項實驗且無可靠參考文獻。
【藥理毒理】
本品為甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，抑制內源性膽固醇合成，為血脂調節劑。動物實驗表明洛伐他汀能降低TritonWR-1339所引起的高血脂癥大鼠的血清膽固醇（TC），甘油三酯（TG），低密度脂蛋白（LDL）及肝臟TC濃度，升高高密度脂蛋白（HDL）水平。
【藥代動力學】
文獻資料表明：口服洛伐他汀后2～4小時血漿濃度中的濃度達峰值。洛伐他汀有高度的肝臟選擇性，在肝臟的濃度明顯高于其他組織。洛伐他汀的作用主要是在肝臟發揮，大部分的藥物經過肝臟組織被吸收，隨后從膽汁中排泄。
【貯 藏】避光，密封保存。
【包 裝】鋁塑板，6片/板；10片/板；12片/板；14片/板；15片/板；1板/盒；2板/盒。
【有 效 期】24個月。
【執行標準】《中國藥典》2015年版二部
【批準文號】10mg：國藥準字H20065731；20mg：國藥準字H20065732。
【生產企業】
企業名稱：山東羅欣藥業集團股份有限公司
生產地址：山東省臨沂高新技術產業開發區羅七路
郵政編碼：276017
電話號碼：0539-8257899、8481991
傳真號碼：0539-8481990
售后服務：0539-8242699
網 址：www.hbrunding.cn
高膽固醇血癥。飲食療法和其他非藥物治療反應欠佳時，降低原發性高膽固醇血癥患者的總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。
病人在接受本品治療前及治療過程中應使用標準降膽固醇飲食。
一般起始劑量為每日20mg，晚餐時一次頓服，至少應在服藥4周后方可調整劑量，最大劑量可至80mg，一次頓服或分早、晚餐分次服用。
輕、中度高膽固醇血癥患者起始劑量為10mg。當LDL-C降至75mg/100ml(1.94mmol/L)以下或TC降至140mg/100ml(3.6mmol/L)以下時，本品應減量。
