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【藥品名稱】

通用名稱：辛伐他汀片 

英文名稱：Simvastatin Tablets 

漢語拼音：Xinfatating Pian

【成    份】本品主要成份為辛伐他汀。化學(xué)名稱： 2，2-二甲基丁酸（4R，6R）-6-[2-[（1S，2S，6R，8S，8αR)-1，2，6，7，8，8α-六氫-8-羥基-2，6-二甲基-1-萘基] 乙基] 四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮-8-酯。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₂₅H₃₈O₅

分子量：418.57

【性    狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淡黃色。

【不良反應(yīng)】

本品一般耐受性良好，大部分不良反應(yīng)輕微且為一過性。在對(duì)照臨床研究中不足2%的患者因本品的不良反應(yīng)而中途停藥。在上市前的對(duì)照臨床研究中，研究者認(rèn)為與藥物有關(guān)(分為可能、很可能或肯定)且發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)有腹痛、便秘和胃腸脹氣；發(fā)生率為0.5～0.9%的不良反應(yīng)有疲乏無力和頭痛。肌病的報(bào)道很罕見。見注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解。

在HPS研究中，共有20536名患者每日服用本品40mg(n=10269)或安慰劑(n=10267)，平均觀察時(shí)間為5年，兩組間的安全性相似。這項(xiàng)大型試驗(yàn)只記錄了嚴(yán)重不良反應(yīng)和因副作用而退出研究的人數(shù)。兩組間因不良反應(yīng)退出的比例是相似的(辛伐他汀組4.8%，安慰劑5.1%)。辛伐他汀組中的肌病發(fā)生率小于0.1%。辛伐他汀組和安慰劑組的轉(zhuǎn)氨酶升高(重復(fù)檢查中，超過正常值上限3倍以上)的比例分別為0.21%(n=21)和0.09%(n=9)。在北歐辛伐他汀生存研究(4S)中，4444名患者每天服用本品20～40mg(n=2221)或安慰劑(n=2223)，隨訪時(shí)間的中位數(shù)為5.4年，兩組間的安全性及耐受性相似。在無對(duì)照臨床研究或上市后的應(yīng)用中報(bào)道過下列不良反應(yīng)：惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發(fā)、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經(jīng)病變、失眠、抑郁、嘔吐，貧血，勃起功能障礙和間質(zhì)性肺病。極少發(fā)生橫紋肌溶解和肝炎/黃疸，極罕見有致命及非致命肝衰竭的發(fā)生。罕見有與使用他汀有關(guān)的免疫介導(dǎo)性壞死性肌病（IMNM）（一種自身免疫性肌病）的報(bào)告。

IMNM的特征為：近端肌無力和血清肌酸激酶升高（停用他汀后癥狀仍然存在）；肌肉活檢顯示為無顯著炎癥的壞死性肌病；應(yīng)用免疫抑制劑后改善(見注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解)。

包括下列一項(xiàng)或多項(xiàng)癥狀的明顯的過敏反應(yīng)綜合癥罕有報(bào)道：過敏性反應(yīng)，血管神經(jīng)性水腫、狼瘡樣綜合征、風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛、皮膚肌炎、脈管炎、血小板減少癥、嗜酸性細(xì)胞增多、紅細(xì)胞沉降率（ESR）升高、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、光敏感、發(fā)燒、潮紅、呼吸困難以及不適。

上市后經(jīng)驗(yàn)：他汀類藥品的國(guó)外上市后監(jiān)測(cè)中有罕見的認(rèn)知障礙的報(bào)道，表現(xiàn)為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴(yán)重、可逆性反應(yīng)，一般停藥后即可恢復(fù)。

實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn) 血清轉(zhuǎn)氨酶顯著和持續(xù)性升高的情況罕有報(bào)道。曾報(bào)道過堿性磷酸酶和γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶升高的情況。肝功能檢查異常為輕微和一過性的。 

來源于骨骼肌的血清肌酸激酶(CK)升高的情況已有報(bào)道(見注意事項(xiàng))。他汀類藥品的上市后監(jiān)測(cè)中有高血糖反應(yīng)、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、血糖控制惡化的報(bào)告，部分他汀類藥品亦有低血糖反應(yīng)的報(bào)告。對(duì)于辛伐他汀，有升高糖化血紅蛋白和空腹血糖的報(bào)告。

兒童患者（年齡10～17歲） 在一項(xiàng)包括年齡10～17歲的兒童雜合子家族性高膽固醇血癥患者的研究中（n=175），辛伐他汀治療組的安全性和耐受性總體與安慰劑治療組類似（見注意事項(xiàng)；兒童用藥）。

【禁忌】

---對(duì)本品任何成份過敏者。

---活動(dòng)性肝臟疾病或無法解釋的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高者。

---懷孕和哺乳期婦女（見注意事項(xiàng)、懷孕和哺乳期婦女用藥）。

---與強(qiáng)CYP3A4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用（例如，伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮或含有cobicistat的藥物）（見注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解以及藥物相互作用）。---與吉非貝齊、環(huán)孢菌素或達(dá)那唑聯(lián)合應(yīng)用（見注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解以及藥物相互作用）。

【注意事項(xiàng)】

肌病/橫紋肌溶解 辛伐他汀偶爾能引起肌病，表現(xiàn)為肌肉痛、觸痛或乏力，并伴隨肌酸激酶(CK)升高，超過正常上限的10倍。肌病有時(shí)形成橫紋肌溶解，伴或不伴繼發(fā)于肌紅蛋白尿的急性腎功能衰竭，由此發(fā)生的致命性事件罕見。血漿中HMG-CoA還原酶抑制劑水平很高時(shí)肌病的危險(xiǎn)增加（即辛伐他汀與辛伐他汀酸的血藥濃度升高），部分原因可能是相互作用的藥物干擾辛伐他汀代謝和/或轉(zhuǎn)運(yùn)途徑（見藥物相互作用）。可預(yù)知的引起肌病的因素包括老齡（≥65歲），女性，未控制的甲狀腺機(jī)能減退及腎功能不全。肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)與劑量相關(guān)。在一個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中，有41413名患者接受了辛伐他汀治療。這些研究中有24747人（約為60%）中位隨訪期為至少4年，20，40和80mg/天的肌病發(fā)生率分別約為0.03%，0.08%和0.61%。

在這些試驗(yàn)中，對(duì)患者進(jìn)行了仔細(xì)的監(jiān)測(cè)，并排除了某些相互作用的藥品。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，共入選12064名心肌梗死病史的患者，平均隨訪6.7年，接受辛伐他汀80mg/天治療肌病的發(fā)生率約為1.0%，而接受20mg/天的患者則為0.02%。橫紋肌溶解的發(fā)生率，接受辛伐他汀80mg/天治療的患者發(fā)生率約為0.4%，而接受20 mg/天的患者則為0%。約有半數(shù)的肌病病例，是在治療的第1年中發(fā)生的。在以后治療的每1年中，肌病的發(fā)生率約為0.1%。接受辛伐他汀80mg的患者，與接受具有相似的LDL-C降低效應(yīng)的以其他他汀類為基礎(chǔ)的治療相比，肌病的風(fēng)險(xiǎn)較高。應(yīng)向所有開始辛伐他汀治療的患者，或正在增加辛伐他汀劑量的患者提醒包括橫紋肌溶解在內(nèi)的肌病的風(fēng)險(xiǎn)，并且告知他們應(yīng)及時(shí)報(bào)告任何原因不明的肌肉痛、觸痛或肌無力。如果診斷或懷疑肌病，應(yīng)立即停用辛伐他汀。

出現(xiàn)這些癥狀，并且CK水平超過10倍正常上限，表明發(fā)生了肌病。在大多數(shù)病例中，當(dāng)患者及時(shí)停用治療時(shí)，肌肉癥狀和CK升高可以得到緩解(見不良反應(yīng))。在開始辛伐他汀治療或正在增加劑量的患者中，可考慮定期測(cè)定CK。這種監(jiān)測(cè)并不一定可以預(yù)防肌病。在辛伐他汀治療期間發(fā)生橫紋肌溶解的患者，多數(shù)具有復(fù)雜的病史。這些病史中包括腎功能不全-通常是由長(zhǎng)期的糖尿病導(dǎo)致的。對(duì)此類患者應(yīng)進(jìn)行更為嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。在行擇期大手術(shù)之前和任何嚴(yán)重的內(nèi)科或外科疾病發(fā)生的情況下，辛伐他汀治療可以暫停幾天。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，處于高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者接受40mg/日辛伐他汀（中位隨訪期為3.9年）治療，結(jié)果表明，非中國(guó)裔患者（n=7367）中肌病發(fā)生率約為0.05%，與之相比，中國(guó)裔患者（n=5468）的發(fā)生率為0.24%。

然而，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)在亞裔群體中只評(píng)估了中國(guó)裔患者，因此，在開具辛伐他汀處方給亞裔患者時(shí)應(yīng)該慎重，并應(yīng)采用最低的必要?jiǎng)┝俊?/p>

藥物相互作用

辛伐他汀與下列藥物聯(lián)合應(yīng)用可增加肌病/橫紋肌溶解的危險(xiǎn)：禁忌聯(lián)合應(yīng)用的藥物

CYP3A4強(qiáng)抑制劑：禁止聯(lián)合應(yīng)用說明書上列舉的在治療劑量下對(duì)CYP3A4具有強(qiáng)抑制作用的藥物（例如，伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋、奈法唑酮或含有cobicistat的藥物）。如果短期內(nèi)不可避免的需要應(yīng)用CYP3A4強(qiáng)抑制劑治療，在此治療期間要暫停辛伐他汀治療（見禁忌；藥物相互作用) 。

吉非貝齊，環(huán)孢菌素或達(dá)那唑：辛伐他汀禁忌與這些藥物合用（見禁忌；藥物相互作用）。

其他藥物

 ?夫西地酸：應(yīng)用夫西地酸治療的患者同時(shí)應(yīng)用辛伐他汀治療時(shí)，可能會(huì)增加發(fā)生肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)。(見藥物相互作用，其他藥物相互作用，藥代動(dòng)力學(xué))。辛伐他汀治療期間不推薦合用夫西地酸。對(duì)那些需要全身性使用夫西地酸的病人，有必要考慮在整個(gè)夫西地酸用藥期間停用辛伐他汀。在特殊情況下，需要延長(zhǎng)全身性使用夫西地酸，例如為了治療嚴(yán)重的感染，應(yīng)該具體分析每個(gè)患者的情況，并在嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)測(cè)下考慮是否需要辛伐他汀與夫西地酸合用。

?其他貝特類：在同時(shí)處方除吉非貝齊之外的其他貝特類和辛伐他汀時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@兩類藥物單用時(shí)都能導(dǎo)致肌病。而兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)肌病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。應(yīng)當(dāng)仔細(xì)權(quán)衡使用的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

?胺碘酮、氨氯地平或雷諾嗪:聯(lián)合應(yīng)用胺碘酮、氨氯地平或雷諾嗪的患者，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過每天20mg。

?維拉帕米、地爾硫卓或決奈達(dá)隆：聯(lián)合應(yīng)用維拉帕米、地爾硫卓或決奈達(dá)隆的患者，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過每天10mg。

?洛美他派：在HoFH患者中同時(shí)服用洛美他派和辛伐他汀，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過每天40mg（見藥物相互作用，其他藥物相互作用）。

?CYP3A4中效抑制劑：應(yīng)用說明書上列舉的對(duì)CYP3A4有中等抑制作用的藥物的患者，聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀，尤其是較高劑量的辛伐他汀, 其肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加。當(dāng)辛伐他汀與CYP3A4中效抑制劑合用時(shí)，有必要對(duì)辛伐他汀的劑量進(jìn)行調(diào)整。

?乳腺癌耐藥蛋白抑制劑（BCRP）：聯(lián)合應(yīng)用BCRP抑制劑時(shí)（例如elbasvir和grazoprevir），可導(dǎo)致辛伐他汀血藥濃度的增加從而增加肌病的風(fēng)險(xiǎn)，因此有必要對(duì)辛伐他汀的劑量進(jìn)行調(diào)整。尚無辛伐他汀與elbasvir和grazoprevir聯(lián)合應(yīng)用的研究資料；在聯(lián)合應(yīng)用elbasvir或grazoprevir的患者中，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過每天20mg（見藥物相互作用，其他藥物相互作用）。

?煙酸（≥1g/天）：在辛伐他汀與調(diào)脂劑量（≥1g/天）的煙酸聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，觀察到了肌病/橫紋肌溶解病例。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（中位隨訪期3.9年）中，處于高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)且LDL-C水平控制良好的患者，在聯(lián)合或不聯(lián)合使用10mg依折麥布的情況下接受40mg/日辛伐他汀治療，結(jié)果表明，增加調(diào)脂劑量（≥1g/日）的煙酸沒有增加心血管結(jié)局的獲益。因此，聯(lián)合使用辛伐他汀與煙酸時(shí)，應(yīng)對(duì)聯(lián)合使用的獲益與其潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行仔細(xì)權(quán)衡。此外，在這項(xiàng)試驗(yàn)中，接受辛伐他汀40mg 或依折麥布辛伐他汀10/40mg治療的中國(guó)裔患者的肌病發(fā)生率約為0.24%，與之相比，接受辛伐他汀40mg或依折麥布辛伐他汀10/40mg與緩釋煙酸拉羅匹侖2g/40mg聯(lián)合治療的中國(guó)裔患者的肌病發(fā)生率為1.24%。然而，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)在亞裔群體中僅評(píng)估了中國(guó)裔患者，由于中國(guó)裔患者中肌病發(fā)生率高于非中國(guó)裔患者，所以不推薦本品與調(diào)脂劑量（≥1g/日）煙酸聯(lián)用在亞裔人群中的使用（見藥物相互作用，其他藥物相互作用）。

肝功能損傷臨床研究中，大約1%接受辛伐他汀治療的成年患者出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高(高于正常值上限3倍)。這些患者間斷或終止用藥后，轉(zhuǎn)氨酶水平通常緩慢地降低到治療前水平。這種轉(zhuǎn)氨酶升高不伴有黃疸或其他的癥狀或體征，沒有過敏的表現(xiàn)，這些患者中的一部分人在辛伐他汀治療前肝功能檢查異常和/或飲用過大量的酒精。在北歐辛伐他汀生存研究中，整個(gè)研究期間有一種以上轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限3倍的患者數(shù)，在辛伐他汀組和安慰劑組之間沒有顯著差異[14(0.7%):12(0.6%)]。

辛伐他汀組SGPT(ALT)單項(xiàng)升高達(dá)到正常值上限3倍的出現(xiàn)頻率在研究的第一年中明顯較高(20：8,P=0.023)，但此后就不再明顯。轉(zhuǎn)氨酶的升高導(dǎo)致辛伐他汀治療組(n=2221)中8名患者及安慰劑組(n=2223)中5名患者停藥。4S研究中，用辛伐他汀治療的1986名患者在基線時(shí)肝功能檢查（LFTs）正常，僅有8人(0.4%)在5.4年(中位隨訪期)中轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)超過正常值上限3倍和/或由于轉(zhuǎn)氨酶升高而停藥。此研究中所有患者辛伐他汀的起始劑量均為20mg，其中37%的患者在治療過程中調(diào)整到40mg。

在包括1105名患者的2項(xiàng)對(duì)照臨床研究中，認(rèn)為與藥物有關(guān)的肝轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高6個(gè)月的發(fā)生率，在40mg和80mg劑量組分別為0.7%和1.8%。在HPS研究中，20536名患者被隨機(jī)分配服用辛伐他汀每日40mg或安慰劑，轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限3倍的發(fā)生率在辛伐他汀組和安慰劑組分別為0.21%和0.09%。建議在治療開始前和隨后的有臨床指征時(shí)進(jìn)行肝功能檢查。應(yīng)特別注意出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，對(duì)這些患者應(yīng)及時(shí)重復(fù)測(cè)定并于此后增加肝功能檢查的頻率。如果轉(zhuǎn)氨酶水平表現(xiàn)為上升趨勢(shì)，尤其是轉(zhuǎn)氨酶值上升到正常值上限3倍并持續(xù)不降時(shí)，應(yīng)停藥。應(yīng)注意丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶可能來自肌肉，因此丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶伴隨肌酸激酶升高，有可能提示肌病（見注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解）。

現(xiàn)在已有極少數(shù)關(guān)于患者應(yīng)用他汀類，包括本品，發(fā)生致命和非致命的肝衰竭的上市后報(bào)告。假如在應(yīng)用本品治療期間發(fā)生嚴(yán)重的肝損傷伴隨臨床癥狀，和/或高膽紅素血癥，或發(fā)生黃疸，立即停止應(yīng)用本品。如果沒有找到致病源，不要再重新應(yīng)用本品。對(duì)飲用大量酒精和/或有既往肝臟病史的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用該藥。辛伐他汀禁用于活動(dòng)性肝臟疾病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶升高的患者。與其他降脂藥一樣，辛伐他汀治療后有血清轉(zhuǎn)氨酶中度(低于正常上限的3倍)升高的報(bào)道。這些變化在辛伐他汀治療開始后很快出現(xiàn)，但往往是暫時(shí)的，不伴有任何癥狀并且不需要中斷治療。

眼科檢查即使在沒有任何藥物治療時(shí)，隨著年齡的增長(zhǎng)晶狀體混濁的發(fā)病率也會(huì)增加。長(zhǎng)期臨床研究資料顯示，辛伐他汀對(duì)人的晶狀體無不良影響。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠期婦女 妊娠期婦女禁用本品。尚未有妊娠期婦女服用辛伐他汀的安全性數(shù)據(jù)。在妊娠婦女中尚未進(jìn)行辛伐他汀的對(duì)照臨床試驗(yàn)。由于在孕期使用HMG-CoA而導(dǎo)致的先天缺陷也很少有報(bào)道。但是，在對(duì)大約200名孕期的前三個(gè)月使用過辛伐他汀或其他密切相關(guān)的HMG-CoA抑制劑的患者回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，先天缺陷的發(fā)生率與普通人群相似。這種回顧的患者數(shù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上已經(jīng)能夠排除先天缺陷的發(fā)生率不高于普通發(fā)生的2.5倍或更高。

盡管沒有明確的證據(jù)能說明懷孕婦女使用辛伐他汀會(huì)造成先天缺陷發(fā)生增多，但是辛伐他汀能降低胎兒的甲羥戊酸(膽固醇生物合成的前體)水平。動(dòng)脈粥樣硬化是慢性過程，所以妊娠期停用降脂藥對(duì)治療原發(fā)性高膽固醇血癥的長(zhǎng)期效果影響甚小。因此妊娠期婦女、準(zhǔn)備懷孕或可能懷孕的婦女禁用本品。在懷孕期間應(yīng)暫停使用本品(見禁忌)。哺乳期婦女 目前還不了解辛伐他汀及其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)人乳分泌，因?yàn)樵S多藥物經(jīng)人乳分泌且可能引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，服用本品的婦女不宜哺乳(見禁忌)。

【兒童用藥】

辛伐他汀在年齡10～17歲的雜合子家族性高膽固醇血癥患者中的安全性和有效性已在一個(gè)在青春期男孩和女孩（至少初潮1年后）中進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)得到評(píng)價(jià)。辛伐他汀治療組患者的不良事件總體與安慰劑組類似。在此人群中未進(jìn)行劑量大于40mg的研究。在這個(gè)有限的對(duì)照研究中，未發(fā)現(xiàn)辛伐他汀對(duì)青春期男性或女性的生長(zhǎng)或性成熟有明顯的影響，或?qū)η啻浩谂缘脑陆?jīng)周期長(zhǎng)度有影響（見用法用量；不良反應(yīng)）。建議青春期女性辛伐他汀治療時(shí)采用適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒ǎㄒ娊桑蛔⒁馐马?xiàng)；孕婦及哺乳期婦女用藥）。未在年齡小于10歲的患者及月經(jīng)初潮前的女孩中進(jìn)行辛伐他汀的研究。

【老年用藥】

在老年患者(>65歲)應(yīng)用辛伐他汀的對(duì)照臨床研究中，其降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的效果與其他人群的結(jié)果相似，不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常的總發(fā)生率也無明顯增多。然而，在一項(xiàng)患者接受80mg/天辛伐他汀治療的臨床試驗(yàn)中，65歲及以上的患者發(fā)生包括橫紋肌溶解在內(nèi)的肌病的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高于65歲以下的患者。

【藥物相互作用】

多種機(jī)制可能引起與HMG-CoA還原酶抑制劑之間潛在的相互作用。抑制某些酶（如CYP3A4）和/或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如OATP1B）通路的藥物或草藥產(chǎn)品可能會(huì)使辛伐他汀和辛伐他汀酸的血藥濃度升高，導(dǎo)致肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加。查閱所有聯(lián)合用藥的處方信息以獲取與辛伐他汀潛在的相互作用和/或酶、轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的變化以及給藥劑量和方案調(diào)整的更多信息。

藥物禁忌

禁忌聯(lián)合應(yīng)用以下藥物：CYP3A4強(qiáng)抑制劑：辛伐他汀通過CYP3A4代謝但沒有CYP3A4抑制活性；因此它不會(huì)影響通過CYP3A4代謝的其他藥物的血漿濃度。強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(如下)通過減少辛伐他汀的消除而增加肌病的危險(xiǎn)。禁止聯(lián)合應(yīng)用說明書上列舉的對(duì)CYP3A4 具有強(qiáng)抑制作用的藥物(例如，伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，紅霉素，克拉霉素，泰利霉素，HIV蛋白酶抑制劑，波普瑞韋、替拉瑞韋、奈法唑酮或含有cobicistat的藥物）合用（見禁忌；注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解）。吉非貝齊，環(huán)孢菌素或達(dá)那唑: 禁止與辛伐他汀聯(lián)合使用（見禁忌；注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解）。

其他藥物相互作用

其他貝特類：聯(lián)合應(yīng)用除吉非貝齊之外的其他貝特類會(huì)增加肌病的風(fēng)險(xiǎn)；聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)。胺碘酮：胺碘酮與辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用時(shí), 肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加 (見用法用量；注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解)。鈣通道阻滯劑：維拉帕米、地爾硫卓或氨氯地平和辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加（見用法用量；注意事項(xiàng)；肌病/橫紋肌溶解）。洛美他派：聯(lián)合應(yīng)用洛美他派和辛伐他汀的患者，其肌病/橫紋肌溶解發(fā)生的危險(xiǎn)性可能會(huì)增加（用法用量；注意事項(xiàng)，藥物相互作用）。

CYP3A4中效抑制劑：應(yīng)用說明書上列舉的對(duì)CYP3A4有中等抑制作用的藥物的患者，聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀，尤其是較高劑量的辛伐他汀，其肌病發(fā)生的危險(xiǎn)性可能會(huì)增加。OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑：辛伐他汀酸是OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。與OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可能引起辛伐他汀酸的血漿濃度升高，增加肌病的風(fēng)險(xiǎn)。乳腺癌耐藥蛋白抑制劑（BCRP）：辛伐他汀是外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體BCRP的底物，聯(lián)合應(yīng)用BCRP抑制劑時(shí)（例如elbasvir和grazoprevir），將導(dǎo)致辛伐他汀血藥濃度的增高從而增加肌病風(fēng)險(xiǎn)。

在聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀與elbasvir或grazoprevir的患者中，有必要調(diào)整辛伐他汀的劑量（見用法用量；注意事項(xiàng)，其他藥物）。煙酸（≥1g/天）：在辛伐他汀與調(diào)脂劑量的煙酸（≥1g/天）聯(lián)合使用中觀察到了肌病/橫紋肌溶解的病例（見注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解）。夫西地酸：聯(lián)合應(yīng)用夫西地酸可能會(huì)增加肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)（見注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解；藥代動(dòng)力學(xué)）。秋水仙堿：有報(bào)告顯示, 在腎功能不全的患者中，聯(lián)合應(yīng)用秋水仙堿和辛伐他汀會(huì)引起肌病和橫紋肌溶解。建議對(duì)聯(lián)合應(yīng)用這些藥物的患者, 給予密切臨床監(jiān)測(cè)。其他相互作用 葡萄柚汁含有一種或多種抑制CYP3A4的成份，能增加經(jīng)CYP3A4代謝的藥物的血漿水平。常規(guī)飲用量(每日一杯250ml)所產(chǎn)生的影響很小。

(通過測(cè)定濃度-時(shí)間曲線下面積，血漿HMG-CoA還原酶抑制活性增加了13%)且無臨床意義。但是較大量的飲用則顯著增加血漿HMG-CoA還原酶抑制劑的活性，因此，在辛伐他汀治療期間應(yīng)避免飲用葡萄柚汁(見注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解)。香豆素衍生物 在一項(xiàng)健康志愿者和另一項(xiàng)高膽固醇血癥患者參加的臨床研究中，每天服用辛伐他汀20～40mg，能中度提高香豆素類抗凝劑的抗凝效果，以凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)計(jì)，健康志愿者組的凝血酶原時(shí)間從基線的1.7延長(zhǎng)到1.8秒，高膽固醇血癥患者組從2.6延長(zhǎng)到3.4秒。對(duì)于使用香豆素抗凝劑的患者，應(yīng)在使用辛伐他汀之前測(cè)定其凝血酶原時(shí)間，并在治療初期經(jīng)常測(cè)量，以保證凝血酶原時(shí)間無明顯變化。一旦記錄下穩(wěn)定的凝血酶原時(shí)間，應(yīng)建議患者在服用香豆素類抗凝劑期間定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。如調(diào)整辛伐他汀劑量或停藥，應(yīng)重復(fù)以上步驟。對(duì)于未服用香豆素類抗凝劑的患者，出血或凝血酶原時(shí)間變化與服用辛伐他汀無關(guān)。地高辛 一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)服用地高辛和辛伐他汀使地高辛的血藥濃度輕度升高。聯(lián)合使用地高辛和辛伐他汀時(shí)應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度。

【藥物過量】有少數(shù)服藥過量的報(bào)道；最大服用劑量為3.6g。所有患者均康復(fù)且無后遺癥。一般采取常規(guī)措施處理服藥過量。

【藥理毒理】

藥理作用 辛伐他汀是一種前藥，給藥后水解為活性形式β-羥基酸，即辛伐他汀酸。辛伐他汀是特異性的HMG-CoA還原酶抑制劑，該酶作為膽固醇生物合成的限速酶，催化HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸。辛伐他汀能降低血漿極低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯(TG)濃度，升高血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的濃度。

毒理研究 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）毒性：犬經(jīng)口給予辛伐他汀180mg/kg/天（基于暴露水平推算，約為人體劑量80mg/天的12倍或更高），連續(xù)給藥14周，可見視神經(jīng)退化。犬經(jīng)口給予與辛伐他汀化學(xué)性質(zhì)類似的藥物60mg/kg/天（基于總酶抑制活性推算，約為人最大推薦劑量的30倍或更高），可見視神經(jīng)退化（視網(wǎng)膜-膝狀體（神經(jīng)）纖維的華勒（氏）變性），該效應(yīng)具有劑量相關(guān)性。

犬經(jīng)口給予辛伐他汀180mg/kg/天，連續(xù)給藥14周，可見前庭（耳）蝸的Wallerian-like樣變質(zhì)和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞染質(zhì)溶解, 該劑量產(chǎn)生的平均血漿藥物水平與每日60mg/kg/天劑量下的水平相似。

CNS血管性損害：犬經(jīng)口給予辛伐他汀劑量達(dá)360mg/kg/天（基于暴露水平推算，約為人體80mg/天的14倍或更高），可見血管周圍出血和水腫，血管周隙單核細(xì)胞滲透、血管周隙纖維蛋白沉著和小血管壞死，同類藥物也觀察到類似的CNS血管病變。 雌性大鼠經(jīng)口給予辛伐他汀50和100mg/kg/天（基于暴露水平推算，分別約為人體80mg/天的22和25倍），連續(xù)給藥2年；犬經(jīng)口給予辛伐他汀90mg/kg/天（19倍）連續(xù)3個(gè)月，以及50mg/kg/天（5倍）連續(xù)2年，可見動(dòng)物出現(xiàn)白內(nèi)障。

遺傳毒性：辛伐他汀在使用或未使用大鼠或小鼠肝臟代謝活化的微生物致突變性(Ames)試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞遺傳物質(zhì)損傷試驗(yàn)、V-79哺乳動(dòng)物細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)和CHO細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，以及體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：雄性大鼠重復(fù)經(jīng)口給予辛伐他汀25mg/kg，給藥34周，可見生育力降低（基于暴露水平推算，約為人體80mg/天的4倍），但在隨后的雄性大鼠重復(fù)給予辛伐他汀25mg/kg的11周毒性試驗(yàn)，觀察至完整的精子周期，包括附睪成熟，未見對(duì)生育力的明顯損傷，未見睪丸明顯組織病理學(xué)改變，但在180mg/kg（基于暴露水平推算，約為人體80mg/天的22倍）可見生精小管退化（壞死和生精上皮細(xì)胞丟失）。犬重復(fù)給予辛伐他汀10mg/kg（基于暴露水平推算，約為人體80mg/天的2倍）可見藥物相關(guān)的睪丸萎縮、精子生成降低、精母細(xì)胞退化、巨細(xì)胞形成，臨床相關(guān)性尚不明確。妊娠大鼠和兔分別經(jīng)口給予辛伐他汀25mg/kg和10mg/kg（約為人體暴露量的3倍），未見胚胎-胎仔生長(zhǎng)發(fā)育明顯異常，但其他結(jié)構(gòu)類似的他汀類藥物在可見大鼠和兔的子代骨骼肌畸形。大鼠經(jīng)口給予辛伐他汀活性羥酸化代謝產(chǎn)物60mg/kg/天，可見母體體重下降、胚胎吸收率增加和骨骼肌畸形增多。之后的類似試驗(yàn)顯示，胚胎吸收和骨骼肌畸形僅發(fā)生于嚙齒類動(dòng)物，且與母體毒性（前胃損害并伴有體重下降）有關(guān)。

致癌性：小鼠經(jīng)口給予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天，給藥72周，平均血漿藥物水平分別約相當(dāng)于人體劑量80mg/天暴露量的1、4和8倍，肝細(xì)胞癌在高劑量雌性和中、高劑量雄性動(dòng)物的發(fā)病率模型升高，其中在雄性動(dòng)物的最高發(fā)病率達(dá)90%，中、高劑量組雌性肝臟腺瘤的發(fā)病率模型升高，高劑量組哈德腺（嚙齒類動(dòng)物眼部腺體）腺瘤的發(fā)病率模型升高，未見25mg/kg組致瘤作用的證據(jù)。在一項(xiàng)獨(dú)立的92周小鼠致癌性研究中，未觀察到25mg/kg組（基于暴露水平推算，約相當(dāng)于人體80mg/天）致瘤作用的證據(jù)。大鼠2年致癌性試驗(yàn)，25mg/kg劑量組雌性動(dòng)物，甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤的發(fā)病率明顯增加，暴露水平約為人體劑量80mg/天暴露量的11倍。另一項(xiàng)大鼠2年致癌性試驗(yàn)，50和100mg/kg劑量組肝細(xì)胞腺瘤和肝細(xì)胞癌發(fā)生率增加（兩個(gè)劑量組的雌性動(dòng)物和高劑量組雄性動(dòng)物均出現(xiàn)），兩個(gè)劑量組雌雄動(dòng)物甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤的發(fā)病率明顯增加，100mg/kg劑量組雌性動(dòng)物的甲狀腺濾泡細(xì)胞癌發(fā)生率增加，以上甲狀腺腫瘤發(fā)生率增加與他汀類其他藥物相似，分別約為人體80mg/天血漿暴露水平的7倍和15倍（雄性）以及22倍和25倍（雌性）。 

【藥代動(dòng)力學(xué)】

辛伐他汀經(jīng)口服后對(duì)肝臟有高度的選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高于其他非靶性組織，辛伐他汀的大部分在肝臟進(jìn)行廣泛的首過吸收，主要作用在肝臟，隨后經(jīng)膽汁排泄。只有低于5%劑量的辛伐他汀活性成份在外周中發(fā)現(xiàn)，而其中95%可與血漿蛋白結(jié)合。一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)顯示，同時(shí)服用地爾硫卓導(dǎo)致辛伐他汀酸的暴露量增加了2.7倍，推測(cè)是由CYP3A4的抑制作用引起（見注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解）。一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)顯示，同時(shí)服用氨氯地平導(dǎo)致辛伐他汀酸的暴露量增加了1.6倍（見注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解）。一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)顯示，2g單劑量緩釋煙酸與辛伐他汀20mg聯(lián)用時(shí)，可導(dǎo)致辛伐他汀和辛伐他汀酸的AUC及辛伐他汀酸血漿濃度Cmax的升高（見注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解）。夫西地酸在肝臟的特定代謝途徑尚不清楚, 但仍懷疑夫西地酸和經(jīng)CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑有相互作用（見注意事項(xiàng)，肌病/橫紋肌溶解）。

【貯    藏】密閉，在30℃以下保存。

【包    裝】口服固體藥用高密度聚乙烯瓶（1）10mg：10片/瓶，20片/瓶 ；1瓶/盒；（2）20mg：10片/瓶；1瓶/盒；

【有 效 期】24個(gè)月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH05412020 

【批準(zhǔn)文號(hào)】10mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H20065119  20mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H20065120

【生產(chǎn)企業(yè)】

  企業(yè)名稱：山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司

  生產(chǎn)地址：山東省臨沂高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)羅七路

  郵政編碼：276017

  電話號(hào)碼：0539-8257899  8481991

  傳真號(hào)碼：0539-8481990

  售后服務(wù)：0539-8242699

  網(wǎng)    址：www.hbrunding.cn

高脂血癥 

對(duì)于原發(fā)性高膽固醇血癥包括雜合子家族性高膽固醇血癥、高脂血癥或混合性高脂血癥的患者，當(dāng)飲食控制及其他非藥物治療不理想時(shí)，結(jié)合飲食控制，本品可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯，且可升高高密度脂蛋白膽固醇，從而降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。對(duì)于純合子家族性高膽固醇血癥患者，結(jié)合飲食控制及非飲食療法，本品可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B。

冠心病 

對(duì)于冠心病合并高膽固醇血癥的患者，本品適用于:降低死亡的危險(xiǎn)性；降低冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危險(xiǎn)性；降低卒中和短暫性腦缺血的危險(xiǎn)性；降低心臟血管重建手術(shù)(冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)及經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù))的危險(xiǎn)性；延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，包括減少新病灶及全堵塞的形成。

患有雜合子家族性高膽固醇血癥的兒童患者 

對(duì)于患有雜合子家族性高膽固醇血癥的10～17歲的青春期男孩和女孩（至少初潮1年后），結(jié)合飲食控制，本品可用于降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和載脂蛋白B。

患者接受本品治療以前，應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)的降膽固醇飲食并在治療過程中繼續(xù)維持。

推薦劑量范圍為每天5～40mg，晚間一次服用，所用劑量應(yīng)根據(jù)基礎(chǔ)低密度脂蛋白膽固醇水平、推薦的治療目標(biāo)和患者反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。調(diào)整劑量應(yīng)間隔4周或以上。推薦的起始劑量為每天10mg或20mg，晚間一次服用。對(duì)于因存在冠心病、糖尿病、周圍血管疾病、卒中或其他腦血管疾病史而屬于CHD事件高危人群的患者，推薦的起始劑量為20～40mg/天。對(duì)于只需中度降低低密度脂蛋白膽固醇的患者，起始劑量為10mg。----限制80mg/天劑量的使用 辛伐他汀可增加肌病包括橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)（特別是在用藥的第一年內(nèi)）。基于上述風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于40mg/天劑量未能使低密度脂蛋白膽固醇達(dá)標(biāo)的患者，不應(yīng)再增加給藥劑量，而應(yīng)轉(zhuǎn)換為其他療效更強(qiáng)的療法。對(duì)于原來正在使用辛伐他汀80mg且無安全性問題的患者，如果需要開始使用與辛伐他汀有相互作用的藥物，而該藥物禁止與辛伐他汀合用，或者合用該藥物時(shí)對(duì)辛伐他汀的劑量有限制，則應(yīng)當(dāng)將本品轉(zhuǎn)換為藥物相互作用可能性較低的其他他汀類藥物。由于增加肌病包括橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，本品80mg劑量?jī)H限用于既往已經(jīng)長(zhǎng)期使用（≥1年）辛伐他汀80mg劑量，并且不存在肌肉毒性證據(jù)的患者。----合并使用其他藥物 同時(shí)服用維拉帕米、地爾硫卓或決奈達(dá)隆：本品的劑量不能超過10mg/天；同時(shí)服用胺碘酮、氨氯地平、雷諾嗪或含有elbasvir、grazoprevir的藥物：本品的劑量不能超過20mg/天。

----純合子家族性高膽固醇血癥 

根據(jù)一項(xiàng)對(duì)照臨床研究的結(jié)果，對(duì)于純合子家族性高膽固醇血癥患者，本品的推薦劑量為每天40mg，晚間一次服用。本品可與其他降脂療法聯(lián)合應(yīng)用(如低密度脂蛋白血漿分離置換法)，當(dāng)無法使用這些方法時(shí)，可單獨(dú)使用本品。同時(shí)服用洛美他派，本品的劑量不能超過40mg/天。

----腎功能不全的患者 

由于本品經(jīng)腎臟排泄不明顯，故輕、中度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量。然而，對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全的患者(肌酐清除率<30ml/分鐘)應(yīng)慎用本品，此類患者的起始劑量應(yīng)為每天5mg，并密切監(jiān)測(cè)。

----雜合子家族性高膽固醇血癥兒童患者（10～17歲）

對(duì)雜合子家族性高膽固醇血癥10～17歲的兒童患者，本品推薦的起始劑量為每天10mg，晚間一次服用。推薦的劑量范圍為每天10～40mg，推薦的最大劑量為每天40mg。所用劑量應(yīng)根據(jù)推薦的治療目標(biāo)進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。

----中國(guó)患者使用調(diào)脂劑量的煙酸或含煙酸藥物 

中國(guó)患者合并使用辛伐他汀40mg/天與調(diào)脂劑量的煙酸或含煙酸藥物時(shí)，肌病風(fēng)險(xiǎn)增高，因此，中國(guó)患者合并使用超過20mg劑量的辛伐他汀與調(diào)脂劑量的煙酸或含煙酸藥物要謹(jǐn)慎。因?yàn)榧〔〉娘L(fēng)險(xiǎn)與劑量具有相關(guān)性，中國(guó)患者不應(yīng)合并使用80mg劑量辛伐他汀與調(diào)脂劑量的煙酸或含煙酸藥物。中國(guó)患者肌病風(fēng)險(xiǎn)增加的原因尚不明確。尚不清楚在其他亞裔患者中，聯(lián)合應(yīng)用是否會(huì)導(dǎo)致肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加。